引言
肿瘤免疫治疗已成为继手术，放疗化疗之后第四大癌症治疗支柱。伴随着人们对于肿瘤免疫学，细胞生物学和分子技术的深入研究，科学家发现肿瘤微环境（TME）是免疫抑制性的，肿瘤的发展和转移与之密切相关。而 肿瘤免疫疗法正是利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤细胞，这也是其与传统治疗区别的关键因素。
目前主流的肿瘤免疫治疗方法主要有三种，分别是 免疫检查点抑制剂（ICIs）疗法，过继细胞疗法(TILs，TCR-T和CAR-T)以及肿瘤疫苗。本文就将讨论这几种 免疫疗法的优势与局限并阐述其 上市及临床研究的现状。
作者| 徐莉莎
抗肿瘤免疫疗法概述
表1：五种抗肿瘤免疫疗法
上市及临床研发情况
1） ICIs
全球范围内共有22种免疫检查点抑制剂，其中13款抗PD-1药物，5款抗PD-L1药物，两款抗CTLA-4药物，1款LAG-3药物，1款PD-1/CTLA-4双抗。全球有超过800多种免疫检查点抑制药物临床在研。免疫检查点抑制剂的适应症主要覆盖黑色素瘤，子宫内膜癌，胃癌，肝细胞癌等实体肿瘤以及外周T细胞淋巴瘤以及非霍奇金型淋巴瘤等血液肿瘤。
我国的的免疫检查点抑制剂研究起步较晚，但就上市产品个数和研发水平来看已居世界前列。目前免疫检查点抑制剂全球市场规模逐年攀升，国内申报免疫检查点抑制剂的企业已逾百家，呈现井喷之势。 当下的竞争格局更是围绕拓宽适应症，联合治疗，多靶点组合等形式展开。
中国上市 ICIs 明星药品
由信达生物依托于从Adimab引进的酵母展示库全人源抗体研发平台，开发出了PD-1抗体信迪利单抗，该抗体最开始获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗，后又陆续增添了肝细胞癌、鳞状非小细胞癌、食管癌等适应症。在一项针对不可切除肝细胞癌的随机、开放、多中心临床研究中，信迪利单抗与贝伐珠单抗联用的试验组相对于单用索拉菲尼，明显延长了mPFS(4.6m vs 2.8m)。
君实生物的特瑞普利单抗则为首个上市的国产PD-1抗体，其单药用于黑色素瘤二线疗法的适应症已于2018年12月17日获批（NMPA），而其三线治疗鼻咽癌这一适应也已向FDA提交BLA申请，并获得FDA突破性疗法，加快了其“闯美进程“。在一项治疗肝细胞癌的真实世界研究中发现，特瑞普利单抗，仑伐替尼和TACE联用的疗效明显优于仑伐替尼和TACE联用，ORR（76.7% vs 46.7%），这无疑表明了特瑞普利单抗与其他治疗方法联合治疗癌症的潜力。
已成功获批上市的卡度尼利单抗（开坦尼；Cadonilimab；AK104）是康方生物利用自身独有的Tetrabody双抗平台技术及ACE平台构建的新型肿瘤免疫治疗新药，也是该靶点（PD-1/CTLA4）全球首个进入临床试验的新药品种。它已在中国境内获批用于二线或者三线的宫颈癌治疗。
2） TILs
目前全世界范围内还未有上市的TILs产品，而Lovance研发的细胞疗法lifileucel成为目前最有可能上市的TIL产品。该公司在2022年9月10日召开的ESMO会议中公开了lifileucel用于治疗既往接受过LAG3抗体治疗的晚期黑色素瘤的临床研究，发现lifileucel治疗的ORR达到38.5%，且60%的患者反应时间超过12个月，这无疑佐证了疗效。不仅如此在一项比较联合TIL和伊匹木单抗对晚期黑色素瘤疗效的国际多中心Ⅲ期临床研究中，也同样证明了TIL的优效，主要终点mPFS（7.2m vs 3.1m）。
图1：NCT02278887研究总览图
3） TCR-T
目前全球范围内唯一上市的TCR-T产品Kimmtrak是由Immunocore研发的，它于2022.1.25与2022.4.1分别在美国和欧盟上市，靶点为gp100,CD3,用于HLA-A*02;01阳性的无法切除或者转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者，而国内尚未有一款TCR-T产品上市。就临床研发进展来说,全球范围内有超过50种新药临床在研，国内也有大约30种TCR-T新药临床在研，靶点主要集中在NY-ESO-1，KRAS以及EBV之上。研究的适应症包含鼻咽癌，头颈瘤，黑色素瘤，软组织肉瘤等，巨细胞病毒感染等疾病。目前国内外大部分的临床研究都处于Ⅰ期或者Ⅱ期阶段。
4） CAR-T
全球范围内共有 八款CAR-T药品上市， 其中六款药物靶点为 CD19，主要用于 复发难治性B细胞ALL和难治性大B淋巴瘤的治疗。八款药物的定价不菲，诺华的KYMRIAH更是有最贵CAR-T的称号。据不完全统计，全球有超过六百种CAR-T新药临床在研。研究靶点主要集中在CD19，BCMA，CD22,CD20等血液肿瘤相关靶点，但随着对CAR-T疗法，肿瘤微环境（TME）的研究逐步深入，科研人员把研究方向也转向了一些实体肿瘤，例如对胰腺癌，胶质瘤，肝细胞癌等都展开了探索，但这些研究大多处于临床前和临床Ⅰ期阶段。
表3：八款上市CAR-T
中国上市明星产品
奕凯达（阿基仑赛注射液）是复星凯特从美国Kite引进Yescarta技术，并获授权在中国进行本地化生产，自体靶向CD19的CAR-T细胞治疗药品。从在中国上市以来，奕凯达已经惠及200余名中国淋巴瘤患者。CDE最新消息显示，奕凯达新适应症上市申请拟被纳入优先审评，用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。
倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）是药明巨诺在巨诺医疗的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。倍诺达已于2021年9月被中国国家药品监督管理局批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL），成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。
5）肿瘤疫苗
尽管肿瘤疫苗是第一款获批上市的肿瘤免疫治疗药物，但近些年的发展相对缓慢。目前全球范围内已有 16个治疗性肿瘤疫苗获批上市，在研癌症疫苗也有近500种。 适应证从膀胱肿瘤、黑色素瘤，扩展到其他实体瘤，包括肾细胞瘤、肺癌、前列腺癌等。
值得注意的是，中国企业研发的肿瘤疫苗已有两款在全球范围内上市，它们分别是 卡介苗和依生生物的YivyKa疫苗。目前临床研究的主要方向除了 拓宽适应症之外，还致力于探索肿瘤疫苗新抗原、开发个性化癌症疫苗以及改善肿瘤疫苗递送系统。
在研药物
GPS（Galinpepimut-S）是一款 靶向WT1蛋白的肿瘤疫苗。WT1 蛋白是一种泛癌种靶点，通常不在成人组织中表达，但会在大量癌症以及某些癌症干细胞中异常累积。2022年11月14日，Sellas公布了GPS针对急性髓性白血病（AML）患者三期临床试验（REGAL研究）的重要更新。临床数据显示，受试者的中位OS数据大幅延长。该药物因此被机遇厚望， 也有可能成为针对该靶点首个上市的肿瘤疫苗。
PDS Biotech 研发的PDS0101是一款靶向IFN-γ的肿瘤疫苗。PDS Biotech 在 2022年的SITC 上展示了 PDS0101 的初步疗效、安全性和免疫学数据。在一项PDS0101与放疗、化疗联合治疗局部晚期子宫颈癌的临床研究中，17位受试者中的8位在治疗170天后接受了PET CT的检查，其中7位受试者完全缓解（CR）；一年总生存率位100%（8/8）,一年无病生存率为87.5%（7/8），相比于单用放化疗方案CR率显著提升（87.5% vs74.1%）。不仅如此PDS0101的毒性也仅限于注射部位的低程度毒性，安全性高。
总结
免疫系统是杀伤肿瘤细胞的利器。抗肿瘤免疫也是时下抗肿瘤疗法的热点，全世界各大药企，科研院所也在对该领域紧密布局，积极创新。关于肿瘤免疫治疗，有如下几个比较有潜力的研究方向： 筛选更适宜的免疫治疗靶点以减轻毒副作用，寻找可信赖的生物标志物去指导肿瘤的特异性免疫治疗，一些免疫疗法适宜地联合应用去收获更优的治疗效果。
总而言之，无论哪一种疗法，都有其优势和局限，并都能在适合的领域发光发热。
参考资料：
1.丁香园insight数据库
2. 智慧芽全球新药情报数据库
3. 信达生物官网
4. 君实生物官网
5. 复星凯特官网
6. 药明巨诺官网
